几（jǐ）千年以来，疾病都是让（ràng）人听而怯（qiè）步的一（yī）件事，一（yī）个家庭（tíng），有人得了（le）疾（jí）病，一家都毁了，或者散了，不再是一个家，一个国家，如果得（dé）了瘟疫，国家就会（huì）动荡，不安，经济受到很大的影响。不（bú）治之症更是让人恐惧，害（hài）怕。但当这个疾病可以发现药（yào）物可以控制或者（zhě）治（zhì）愈的时候，就会给人（rén）带来希望，给国（guó）家带来和平。

今日消息，由麻省理工学院合成生物专家吉姆（mǔ）·柯林斯（Jim Collins）领导的研究团队（duì）研发一种开创（chuàng）性的机器学习方法（fǎ），其研究论文登上（shàng）全球自然科学（xué）研（yán）究领域最著（zhe）名期刊之一《细胞（Cell）》2月20日（rì）的封面。科学家们通过一种深（shēn）度学习系统，让人工智能（néng）“慧眼识珠”，发现了一种潜在糖（táng）尿病药（yào）物（wù）的（de）抗菌潜力。在动物实验中，这种全新的抗生素能有效杀死一种对（duì）已知所有抗生素都耐药的（de）超级细菌。

此（cǐ）外，该系统还可用于（yú）治（zhì）疗癌症、神经衰（shuāi）退性疾病等其他类型的药（yào）物。

Image credit： Amanda Cicero， Luca Vallescura， Darryl “Moose” Norris， and Chris Sinclair

科（kē）学家们（men）是怎么想到用（yòng）人工智能来寻找（zhǎo）新型抗（kàng）生素的呢？在论文（wén）的开头，他们介绍说自青霉素诞生以来，抗生素已经成为了现代医学的（de）基石之一。然而随着抗（kàng）生素的滥（làn）用，越来越（yuè）多的细菌（jun1）对（duì）抗生素产生了耐药（yào）性。不幸（xìng）的（de）是，过去许（xǔ）多抗生素（sù）都（dōu）来自于土壤中的微生（shēng）物（wù），用开发传统药物的方式来开发抗生（shēng）素并不容易。这也就（jiù）不难理解，为何在过去的几十年里，诞生的（de）新型抗生素寥寥无几（jǐ），且结构上与过去已有（yǒu）的抗生（shēng）素大同（tóng）小异。

为了改变这一困境，研究（jiū）人员（yuán）们开发了一种机器学（xué）习的模型。具体来看，这种模型能够自动（dòng）学习不同（tóng）药物（wù）分（fèn）子里的结构，不（bú）但可以掌握这些（xiē）分子的不同位（wèi）置是（shì）否存在特定的化学（xué）基团，还（hái）能够预（yù）测这些分子（zǐ）的（de）特性（xìng）。

▲本研（yán）究的图示

随后，研（yán）究人（rén）员们给这种模型提供了2335个用于“学（xué）习”的不同分子，这些分子中有美国（guó）FDA已经批准（zhǔn）的药物（wù），也有不少具有广泛生物活（huó）性的天然分（fèn）子。研究人员（yuán）们希望在训练之后，这种（zhǒng）模型能够（gòu）学（xué）会识别能有效杀死大肠（cháng）杆菌（jun1）的（de）药（yào）物。

训练（liàn）完毕后（hòu），是检（jiǎn）验这套机器学习模型学习能力的时候了。研究人员们使用Broad研究所的一个化合物库（kù），让（ràng）这套模型从其中6111个分子里，寻找具有潜（qián）在抗菌潜力的分子。从中，这种模（mó）型认为一个分子具（jù）有（yǒu）很强的抗菌活（huó）性（xìng）。有意（yì）思的（de）是，这种分子原先是作为一种糖尿（niào）病药物而（ér）开发出（chū）来的，在结构上和已有的任何一种抗生素（sù）都明显不同。后续的一些（xiē）研究，也表明该分（fèn）子对人类细（xì）胞的毒性较低。

据（jù）麻省理工学院的新闻透（tòu）露（lù），研究人员们致敬经典科幻片《2001太空漫游》（2001： A Space Odyssey），将（jiāng）该分（fèn）子命名为halicin（电影里的（de）人工智能系统叫做（zuò）HAL 9000）。随后，他（tā）们在（zài）培养皿里测试了halicin对多种耐药菌的杀（shā）菌效果，而结果（guǒ）令人（rén）欣喜！除了铜（tóng）绿（lǜ）假（jiǎ）单胞（bāo）菌（Pseudomonas aeruginosa，一种难治的肺部（bù）病原体）之外，halicin对所有测试（shì）的耐药（yào）菌都有杀伤作用。

▲除了铜绿假单胞菌（蓝色）外，halicin在测试（shì）的几种（zhǒng）耐药菌里（lǐ），显示了良好（hǎo）的广谱抗菌活性

当然，培养（yǎng）皿中的结（jié）果，还（hái）不能代表（biǎo）活体（tǐ）动（dòng）物上的抗（kàng）菌疗效。于（yú）是，研（yán）究人员们（men）又让小鼠感染上了一种超级耐药的鲍氏不动杆菌（A。 baumannii）。同样（yàng）据麻（má）省理工学院的（de）新闻介绍，这种超（chāo）级细菌能耐（nài）受（shòu）已知所有（yǒu）的抗（kàng）生素！而halicin再次显现出（chū）了神奇的效果——含有halicin的软膏（gāo）在24小时内，就彻底清（qīng）除了（le）感（gǎn）染。

▲halicin在小鼠感染（rǎn）模型中显示功效

值得注意的是，以前，鲍曼（màn）不动杆菌菌株已感染了驻扎（zhā）在伊拉克和阿富汗的许（xǔ）多美（měi）国士兵。此前它对所有已知的抗生素（sù）均有抗药性，仅（jǐn）有含盐蛋白的药膏能在24小时（shí）内完全清除感染。

▲Halicin对鲍曼不（bú）动杆（gǎn）菌（jun1） CDC 288的活性

抗（kàng）生素通过多（duō）种机制（zhì）起作（zuò）用（yòng），如阻断细胞壁生（shēng）物合（hé）成、DNA修复或蛋白质合成中涉及的酶（méi）。但是盐蛋白的机（jī）制是非（fēi）常（cháng）规（guī）的：它（tā）破坏了质（zhì）子（zǐ）在（zài）细胞膜上的流动。

初步研究表明（míng），除其他功（gōng）能外，此梯度对于产生ATP（细胞用来存储（chǔ）能量的分子）是必不可（kě）少（shǎo）的，因（yīn）此，如果梯度破裂，细胞将死亡。研究（jiū）人员说。

▲对halicin的机制研究

该论（lùn）文的（de）第一作者、麻省理工学（xué）院博士后乔纳森·斯托克斯（Jonathan Stokes）表示（shì）：“当（dāng）你处理（lǐ）可能与膜成分相关的分子（zǐ）时（shí），细胞不一定必须获得（dé）单个突变或几个突变来改变外膜的化学性（xìng）质。这（zhè）样的突变趋于更加复杂（zá），难以进化。”

在（zài）最初的动物试验（yàn）中，这个分子似乎（hū）还具（jù）有较低（dī）的毒性，并且具有很强的抵抗力。

柯林斯说，在实验中，对其他抗生素化合物的（de）抗药性通常会在几天内出现。“但是”以抗生（shēng）素环丙沙（shā）星对比（bǐ），细菌在1-3天内开始（shǐ）对抗生素（sù）环丙沙星产生抗药性，30天后，细菌（jun1）对（duì）环丙沙星的抗药性是实验开始时的200倍。

在（zài）鉴定halicin后，研究（jiū）小组（zǔ）还发现（xiàn），它们的（de）结构均不同于（yú）已知抗生素，其中两种分子显示出强大的（de）广谱活性（xìng），就是说能（néng）有效抑制多种病原（yuán）体，甚至可以克（kè）服大肠杆菌中一（yī）系列的抗（kàng）生素抗性（xìng）决定簇（cù）。

▲来自无锡市抗结核（hé）库和ZINC15数据（jù）库的模型预测（cè）

研究人员现在计划进（jìn）一（yī）步测试这些分子，并筛选更多ZINC15数据库。

基于以（yǐ）上这些结果（guǒ），研（yán）究人员（yuán）们（men）指出（chū），halicin具有广谱的抗菌活性（xìng）。而（ér）从机理上看，这（zhè）是因为它能干扰细菌（jun1），不让它们（men）形（xíng）成跨膜的电化学梯度。一般情况下，这种（zhǒng）电（diàn）化学梯度能协助（zhù）细（xì）菌产生（shēng）能量。如果没有（yǒu）这种（zhǒng）梯度，细菌就会（huì）死亡。研究人员们也提到（dào），重塑电（diàn）化学梯度的过程非常复杂（zá），不是简单的（de）几个突变就（jiù）能完成的，因此这也最大程度上杜绝（jué）了耐药性的产生。

利用（yòng）这（zhè）套系（xì）统，研（yán）究人员（yuán）们进一步在另（lìng）一个数据库里筛选了数亿个分子，并从中找（zhǎo）到了23个与现有抗（kàng）生（shēng）素结构迥（jiǒng）异，且对人类细胞无毒（dú）性（xìng）的潜在抗菌分子。这一（yī）筛选过程，只用了短短的3天时间。后续的研究（jiū）也表（biǎo）明，其中8个分子的确有抗细菌的活性，2个分子（zǐ）的活性尤其强。科学家们也计划继续对（duì）这些（xiē）分（fèn）子进行（háng）研究（jiū）和评估。

正如一些科学（xué）家（jiā）所言，这项突破性（xìng）的研究（jiū）是抗（kàng）生素药（yào）物研（yán）发（fā）的一个范式（shì）改变（biàn），有望提（tí）高（gāo）我们发现（xiàn）新型抗生（shēng）素（sù）的效率，给我们带来更多抗击超（chāo）级细菌（jun1）的武器（qì）。

这项研究既也提高了化合物鉴定的准确性（xìng），又降低了筛选工作的成本，突（tū）出了机（jī）器学习技（jì）术在早（zǎo）期（qī）抗生素发现工作中（zhōng）可能发（fā）挥的重要作用。

相信在不就的将来，在AI人工智能的辅助下（xià），研发人员可以更快的研发出治疗各（gè）种疾病的抗生素，药物等，来（lái）减少人（rén）类的痛苦（kǔ）和折磨，同事也增加了人（rén）类整体的平均寿命。